영화 서브스턴스, 욕망과 나이 듦을 탐구하는 괴랄한 걸작 엘리자베스 스파클은 이제 50세. 과거 아카데미상을 수상하고 할리우드 명예의 거리에 입성한 전설적인 에어로빅쇼 진행자였던 그녀는 여전히 현역에서 최고의 자리를 지키고 있다.
그러나 어느 날, 그녀는 자신이 오랜 시간 몸담아 온 TV 프로그램에서 해고당하는 충격적인 일을 겪는다. 제작진은 그녀가 "더 이상 어리고 섹시하지 않다"는 이유로 새로운 진행자를 물색하고 있었던 것이다.
그날 밤, 충격에 빠져 귀가하던 엘리자베스는 교통사고를 당해 병원으로 실려간다. 다행히 큰 부상은 없었지만 병원에서 한 간호사로부터 이상한 제안을 받는다.
단 한 번의 주사로 '완벽하고 젊은 또 다른 자아'를 꺼낼 수 있다는 신비로운 약물 서브스턴스(Substance)를 권유받은 것이다. 처음에는 그 제안을 믿지 않았지만, 점점 주변 상황과 자신의 처지에 절망하던 엘리자베스는 결국 약물을 구해 사용하기로 한다.
이 약물은 단순히 외모를 젊게 만들어주는 것...
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